A ferroptosis az orvostudomány alig ismert területe, ebben a témában pár éve találunk komoly szakmai cikkeket. Ez azonban elképesztő lehetőség, főleg az onkológiában.
Mit jelent ez?
A szelektív citotoxicitás azt jelenti, hogy csak a rákos sejteket öljük meg, az eg
Nyilvánvaló, hogy a rákos sejtek több ROS-t termelnek – szabadgyök – , mint a normál sejtek, és belső antioxidáns rendszereik őrülten működnek, hogy fenntartsák a redox egyensúlyt és annak bármilyen apró változása, ami a rákos sejtek apoptózisát okozza, mert a rákos sejtek közel sem olyan ellenállók, mint hittük.
Valószínűleg a ferroptosisban több lépés van a sikeres kezelés érdekében. Az endogén GSH / kataláz termelés csökkentése az egyik. Magyarán limitálni azon alapanyagok elérhetőségét, mely a saját antioxidáns rendszerüket erősítheti.
A másik lehetőség a sejt saját védekező mechanizmusának felülmúlása ROS-tal – H2O2-vel – az NRF2 út aktiválásával, általában nagy dózisú, úgynevezett antioxidánsokkal. Ezzel egyidejűleg PUFA-val történő előzetes feltöltés és a többit végző szerek – például az artemisinin és a bromelain – felhasználása. Vagyis extra stressz alá vonni a rákos sejtet.
Korábban, már írtam erről a folyamatról, de hadd lépjek egy kicsit előre, mivel ez egy csodálatos téma a malária mellett a rák esetében is. És ezzel még nem sok ember foglalkozik. A malária, mint betegség parazitális fertőzés, és ehhez szintén sok vasra van szükség – nem csoda, hogy a legtöbb maláriaellenes gyógyszer valójában a vasat célozza meg, hogy megölje a parazitát.
Érdekes tudni, hogy a legtöbb ráktípus a vas felhalmozódáson él és virágzik, mivel növekedésükre szükségük van a vasra. Imádják a vasat, a rákos sejt felszínén 10-15-szer több vasreceptor van, és a ráktípusok némelyikében 1000-szer több vas van, mint a normál sejtekben.
A legtöbb ember úgy gondolja, hogy az antioxidánsokra van szükségünk a rák elleni küzdelemben. És ez igaz az egészséges emberre, de a betegre nem annyira. Az egészséges testben meg kell alkotnunk egy pajzsot, és a redox egyensúly a kulcs. Stresszel aktiváljuk az Nrf-2 / Keap1 útvonalat, és speciális DNS-szekvencia aktiválódik a glutation és a kataláz endogén antioxidáns rendszerének emelésére.
És csak enyhe lökésre van szükségünk, és ezek a rendszerek beinduljanak, és hatékonyan védekezzek a karcinogén behatások ellen. De amikor a sejt beteg, nem kell már meggyógyítanunk őket, mert azt akarjuk, hogy apoptózison menjenek át, de apoptotikus jelük már nem működik, a sejt öröklét fázisra váltott.
Ebben az esetben át kell állnunk az ölési – kill – fázisra. A rákos sejtnek nem a leghobb az önvédelmi rendszere, amikor a szabad gyökök elleni védekezésről beszélünk. Például a nagy dózisú intravénás C-vitamin alkalmazása nem antioxidáns, hanem prooxidáns hatással jár, ami gyorsan létrehozza a prooxidánsokat és ezen keresztül a hidrogén-peroxidot.
“A Fenton-reakció egy katalitikus folyamat, amely a mitokondriális oxidatív légzés termékét, a hidrogén-peroxidot rendkívül mérgező hidroxil-szabad gyökvé alakítja.”
Ne feledd, az ATP termelése közepette reaktív oxigén és nitrogén szabad gyökök (ROS) keletkeznek. Korábban úgy gondolták, hogy ezt egyszerűen lehet kezelni, hiszen ha túl sok ROS keletkezik, amelyet már a szervezet saját antioxidáns-rendszere nem képes kezelni, akkor egyszerűen bedobunk néhány antioxidáns tablettát, és máris minden rendben van.
A helyzet sajnos nem ilyen egyszerű. Egyrészt úgy tűnik, hogy a szervezet nagyon is támaszkodik a ROS-ra mint úgynevezett hormetikus stresszorra. A ROS tehát helyes mennyiségben abban segít, hogy a sejtek kontrollált stresszel szembesüljenek, amelyek megerősítik a szervezetet és a gyenge részeket kiölik onnan. De mit tesz a túl sok ROS?
Attól függ, melyikről beszélünk.
Szuperoxid (O2) formában kevésbé káros, de hidrogén-peroxid (H2O2) formában már kifejezetten veszélyes, mivel a sejtmembránt és persze minden membránt, ami a sejtben található, súlyosan károsítja, ugyanakkor még ők sem annyira gonoszak, mint a hidroxilgyök (•OH), amely igazán agresszív szabad gyök, és ezt már enzimek segítségével sem lehet bontani, vagyis kivonni a forgalomból.
Amikor a rákos sejt rengeteg vasat tárol a lizoszómák ferritin-származékaként, az a kérdés, hogyan juthatunk el elegendő oxigénhez, így hatalmas zavarokat tudunk létrehozni a sejtben, mi károsítja a sejt membránjait és a mitokondriumokat, apoptózist kiváltó. Most egyszerű oka annak, hogy a rákos sejtek miért küzdenek a védekezéssel, már megvannak a maguk problémái, mivel egy csomó ROS-t termelnek, és ezek már felhasználják a GSH-védekezésüket. Tehát antioxidánsok hozzáadása ehhez a helyzethez erősíti az egészséges sejteket és a beteg sejteket. A cél valójában az antioxidánsok vagy az olyan magas dózis korlátozása, hogy prooxidánsokká válnak. Mint a IV C-vitamin.
Ferroptosis “A ferroptosis egy olyan programozott sejthalál-típus, amely a vastól függ, és amelyet a lipid-peroxidok felhalmozódása jellemez, és genetikailag és biokémiailag különbözik a szabályozott sejthalál egyéb formáitól, például az apoptózistól.” – Wikipedia
Ebben az esetben a ferroptosis achilles sarkat jelent a rák számára. Amikor a lizoszómában tárolt vas találkozik szuperoxiddal, a Hidrogén-peroxid jön létre a fenton reakció következtében, és magas oxidatív stressz jön létre, és a beteg sejt technikailag károsodást szenved.
A stressz miatt a sejtmembránok megsérülnek, és amennyiben nincs védelem a belső / külső antioxidáns rendszerrel szemben, a károsodás végleges és végzetes. Számos természetes vegyület vált ki a ferroptosist, mint például az artemisia annua és származékai, görögszéna, paracetamol, valószínűleg a legérdekesebb az artemisinin, mivel az artemisinin molekula, amely technikailag szinte keresi a magas vasszintű szöveteket, és amikor megtalálják őket, a szállított oxigén eléri a rákos sejt lizoszómáját, és máris kész a trójai faló hatás.
Elképesztően elegáns, és a mechanizmust még 2008-ban fedezték fel az artemisia annua tekintetébena Washington Egyetemen. Míg az artemisinin úgy viselkedik, mint a trójai faló, az artemisinin használatát is ellenőrizni kell, mi teszi a hatást erősebbé és gyengébbé. Úgy tűnik, az artemisinin-hatás megsokszorozódik az allicinnel, a nátrium-butiráttal és az intelligensen adagolt vassal.
Az artemizinin használata közben óvatosnak kell lennie mindennel, ami megvédi a sejtet az oxidatív stressztől, vagy a vas kelátképződésétől. Tehát bármi aktiválja a NERF2 útvonalat, a GSH rendszer létrehozása vagy táplálása – mint például a NAC – valószínűleg csökkenti a hatást, és ugyanez igaz a vas kelátképzőkre is, mint például a tea, a kávé, a querticin, a melatonin stb.
Összefoglalva
- A ferroptosis a sejthalál egy nemapoptotikus, vasfüggő formája, amelyet természetes ingerek és szintetikus szerek aktiválhatnak a rákos sejtekben.
- Három alapvető jellemző határozza meg a ferroptosist, nevezetesen: a lipid-peroxid-javító képesség elvesztése a GPX4 foszfolipid-hidroperoxidáz által, a redox-aktív vas rendelkezésre állása és a többszörösen telítetlen zsírsavat (PUFA) tartalmazó foszfolipidek oxidációja.
- Számos folyamat, beleértve a RAS / MAPK jelátvitelt, az aminosav- és a vas-anyagcserét, a ferritinofágia, az epiteliális-mezenhimális átmenetet, a sejtadhéziót, valamint a mevalonát- és foszfolipid-bioszintézis módosíthatja a ferroptosisra való hajlamot.
- A ferroptosis érzékenységét a p53 és a KEAP1 / NRF2 aktivitás is szabályozza, összekapcsolva a ferroptosist a legfontosabb tumor szuppresszor útvonalak funkciójával.
- Ezek az eredmények együtt rávilágítanak a ferroptosis szerepére, mint a rákbiológia kialakulóban lévő fogalmában, és vonzó célpontként a rák precíziós felfedezésében.
- A ferroptosis a szabályozott sejthalál egy olyan formája, amely elsősorban a vas által közvetített oxidatív károsodásokra és az azt követő sejtmembrán károsodásokra támaszkodik.
- A ferroptosis két fő útvonalon indítható el: az extrinsic vagy transzportertől függő úton, valamint az intrinsic vagy enzim által szabályozott úton.
- A ferroptosis indukciójában kritikus jelentőségű a vas felhalmozódásának, a szabad gyökök termelésének, a zsírsav ellátásnak és a dedikált enzimek által végzett lipidperoxidációnak a növekedése.
- Az autofágia és a membránjavító mechanizmusokkal együttmûködõ többféle oxidatív és antioxidáns rendszer alakítja a lipid peroxidáció folyamatát a ferroptosis során.
- A tumorgenezisben a ferroptosis kettős szerepet játszik a tumor elősegítésében és szuppressziójában, ami a károsodáshoz kapcsolódó molekuláris minták felszabadulásától és a ferroptotikus károsodás által kiváltott immunválasz aktivációjától függ a tumor mikrokörnyezetében.
- A ferroptosis befolyásolja a kemoterápia, a sugárterápia és az immunterápia hatékonyságát, és így a ferroptosis szignalizációt célzó szerekkel kombinálva javulhat a terápiák eredménye.
Források
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6171431/
https://www.nature.com/articles/s41571-020-00462-0
https://www.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev-cancerbio-030518-055844
Olvass tovább, a peterlakatos.hu fiókoddal a cikk teljes tartalmához hozzáférsz, és ajándékba adnunk még 4 ingyenes videó kurzust, valamint 6 kézikönyvet.
